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【深度解析】“人工精子”能否化解不育难题

导读
中国8对育龄夫妇中就有1对存在不孕不育问题,当科学家利用小鼠胚胎干细胞,在体外培育出具有繁殖能力的人工精子,到临床应用虽还有漫长的道路,但这无疑传递了一个好消息,在未来,无精症患者能不靠捐精而拥有遗传了自己基因的孩子。

中国8对育龄夫妇中就有1对存在不孕不育问题,当科学家利用小鼠胚胎干细胞,在体外培育出具有繁殖能力的人工精子,到临床应用虽还有漫长的道路,但这无疑传递了一个好消息,在未来,无精症患者能不靠捐精而拥有遗传了自己基因的孩子。

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2016年2月底,一支由中国科学院、南京医科大学等组成的联合科研团队,在权威科学期刊《细胞•干细胞》(Cell Stem Cell)上发表了一项重磅科研成果,科学家利用小鼠的胚胎干细胞,在体外培育出了具有生殖功能的精子细胞,并成功用其繁衍出小鼠后代。

这对精子合格率不高的现代人而言,无疑是个利好消息。

全国各地捐精者数据显示,中国成年男子的精子合格率不到30%。不合格精子主要表现在精子浓度、活力、存活率、形态等方面。中国每8对育龄夫妇中就有1对存在不孕不育问题,不孕不育发病率在12.5%-15%左右,患者人数超过4000万。

这项在基础研究上取得的突破,虽然尚未实现用人体干细胞诱导分化出人工精子,临床应用还遥遥无期,但这一消息无疑给辅助生殖领域与广大的不育患者带来新的希望。

不过,技术的两面性,也引发医学界一连串的疑问,人工精子与睾丸中天然生成的精子是否实质等同,携带的遗传基因是否正常,是否会发生基因突变,子代的安全性是否可靠,若未来技术成熟至可用于临床,其背后的医学伦理将如何考量?

没有尾巴的“人工精子”功效如何

由中国科学院院士、中科院动物所研究员周琪领衔的这支科研团队,首次在体外模拟了精子的发育过程,并将得到的精子细胞直接注入小鼠卵细胞中,产生的健康小鼠后代已经存活了15个月,这批小鼠已经成功生育了下一代。

动物精子在精巢中形成,精巢中生有原始的、尚未成熟的精原细胞,每个精原细胞都含有与体细胞内数目相同的染色体。在发育过程中,一部分精原细胞分裂增殖为初级精母细胞。初级精母细胞经过两次连续的减数分裂,才成为成熟的雄性生殖细胞——精子。

“人工精子”的培育过程是:科研人员将小鼠胚胎干细胞诱导分化成原始生殖细胞,然后将其植入一个人工模拟的“自然组织环境”,原始生殖细胞分裂产生功能性精子细胞。

普通的精子像小蝌蚪似的,这些人工精子不同,是圆的,并没有那条细长的尾巴。

体外模拟的重点是,找到能够模拟减数分裂过程的关键因子。在经过一些尝试后,科研人员“幸运”地在较短的时间内得到了这些缺一不可的关键因子。

减数分裂是一个非常关键的过程,也是体外诱导形成功能性精子的一个主要障碍。减数分裂,使性细胞配子的染色体数目减半,两性配子结合后,合子的染色体数目又重新恢复到亲本水平。这一过程使有性生殖的后代始终保持亲本固有的染色体数目,保证了遗传物质的相对稳定。

为了证明减数分裂确实在体外发生了,研究人员必须在研究结果中提供减数分裂特定时期的核DNA含量、正常的染色体数目和形态,以及体外诱导形成的精子细胞产生健康后代的能力等证据,这是“黄金标准”。

这一团队培育的人工精子只有一套染色体,说明整个培育过程确实经过了减数分裂关键的发育阶段。

在过去的20多年里,科学界一直尝试在实验室里培养出人工精子细胞,各国科学家各显神通。

1994年,美国宾夕法尼亚州大学兽医学院的研究人员发展了在小鼠间移植精原干细胞的方法;1996年,科研人员将健康雄性老鼠的冷冻精原干细胞,植入了不能生育的雄性老鼠体内之后,后者顺利产生了精子。

此后数年,人工精子研究一度没有突破性的进展。直到2003年初,日本一个科研小组宣布,他们成功地把实验鼠的胚胎干细胞变成了精子细胞。

2012年,中国科学院上海生命科学研究院研究员李劲松研究团队建立了小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞系,这一细胞能使卵细胞“受精”,生产出半克隆小鼠,但问题是随着细胞的传代,受精能力会逐渐丢失。三年后,法国一家生物技术公司Kallistem的研究人员宣称,他们从6个患有不育症的男性睾丸中提取出精原细胞,成功培育出成熟的人造精子细胞。

然而,这些研究都没能达到“黄金标准”,减数分裂指标不够,而且所获得的单倍体生殖细胞的功能性也没有得到验证。

“(我们的)研究最大差别是实现了生殖细胞在体外完成减数分裂过程,这是一个新起点。”周琪团队成员之一、如今已在南方医科大学任职的赵小阳接受《财经》采访时表示。

最新的研究成果也还是有不足之处。如对于人工精子没有尾巴的特征,有专家就担忧,这样的人工精子无法自己游向卵子,只能借助外部注入来实现结合。

在周琪看来,人工精子的尾巴没有那么重要,“人工精子有可能发育出尾巴,但是从发育的角度来看,对小鼠是不需要的;人类在未来的应用中是否需要人工精子的尾巴,还需要进一步研究。”他说,精子有不同的发育阶段,培育出的小鼠精子是还没有变形的阶段,但其已经具有了精子的功能了,这是最重要的。

美国斯坦福大学博士维托里奥•塞巴斯蒂亚诺认为,这项科研进展是一个里程碑,尽管距离临床应用尚有不小距离,但是我们无法预料用这种方法得到的配子会对后代产生怎样的影响,这个话题非常值得讨论。

周琪团队也在关注“人工精子”会否基因突变,相关的研究也在跟踪进展。“任何生命科学研究,包括干细胞研究,存在变异的可能性都很大,这个问题是回避不了的,也是这个领域的热点问题。”周琪告诉《财经》记者,现在取得的成果还只是在基础研究、针对基本知识层面的挑战,“目前的人工精子培育技术还不是解决无精症的实际通道”。

有了试管婴儿技术,还需要人工精子

在等待培育人工精子的路上,各种辅助生殖技术已走得很卖力了,如接受捐精做试管婴儿的技术,就在各国被频繁应用。可调查显示,一些获得捐精的家庭并不快乐,这使人工精子技术的需求极为迫切。

30岁的刘川(化名),是山东省济宁市一家工厂的老板。今年初,妻子生下了体重6斤8两的儿子,这个很吉利的数字,让刘川很开心。

作为一名无精症患者,在医院做过多次精液分析与睾丸穿刺确诊后,刘川最终听从了主治医生的建议,接受由精子库提供的匿名精子,做人工授精手术。刘川并非孤例,仅山东省在去年就增加了7000多个周期的试管婴儿手术。

“一想到精子不是自己的,心里就觉得别扭。”刘川接受《财经》记者采访时说。

在他的主治医生孙秀芹看来,刘川的情况并非孤例,“我们接触到的患者中,很多在通过试管婴儿技术生下宝宝后,都会有这样的心态”。孙秀芹是山东济宁第一人民医院生殖医学中心的主任医师,曾组建了鲁西南地区最大的生殖医学中心,并组织实施了济宁地区首例第一代试管婴儿、第二代试管婴儿、冻融胚胎试管婴儿手术。

前不久,孙秀芹参加了一个辅助生殖技术伦理会,会上一名辅助生殖领域的专家作报告称,在对接受供精人工授精手术的家庭进行随访时发现,600多个受访家庭,多半存在家庭不幸福的情况。

无精症患者靠供精进行试管婴儿手术,是目前的医学技术下,唯一的可行手段。

如果男方精子数量稀少或活动量不足,可以采用“第二代试管婴儿”技术,即直接将精子注射入卵母细胞胞浆内,以达到怀孕目的。卵子与精子要正常结合,一个卵子周围需要围绕2万个精子以上才能实现,而弱精症患者,精子数量远远达不到,只能用显微注射针人工将精子注射到卵子中。

无精症患者要想让女方受孕,只能用精子库里的捐赠精子,借助“第一代试管婴儿”技术,将精子与卵子放在体外共同培养,让精子和卵子的自由结合来实现受精过程。

一般在手术前,医生都会反复向夫妻双方强调手术后可能的心态变化,可仍然有很多家庭会出现问题,甚至会后悔生下试管婴儿。

“谁都想生一个与自己有血亲关系的孩子,迫不得已靠供精生下试管婴儿,有心理阴影这也是可以理解的。”孙秀芹说。

北京大学人民医院计划生育与生殖医学科主任医师沈浣也常常碰到这样的案例。她在接受《财经》记者采访时说,为了尽量避免患者手术后后悔,或者出现复杂心态,他们一般不给太年轻的夫妇进行试管婴儿手术,“有的心智不太成熟,考虑不周全”。

“人工精子”技术的推出,显然,有望解决刘川们的烦恼。

“若干年后,这一技术成熟了,用体细胞就可以制造人工精子。临床上患有无精症的患者比较多,又都迫切希望要有自己血亲的后代,这对于患者与辅助生殖领域来说都是值得期待的。”孙秀芹表示。

沈浣期待“人工精子”的相关科学研究能有更突破性的进展,比如用人体干细胞诱导出成熟的、有受精能力的、对子代也很安全的精子。

逃不过的伦理讨论

人工精子技术用在人类身上还有很长的路要走,因为对实验动物来说,20%的健康后代或许已经足够好,在人类身上就不行了。可毕竟这项技术已经有了,是不是未来就不需要男性了?每一次“人工精子”,甚至是每一个人工辅助生殖技术推出后,科学界与公众都会产生这样的讨论。

对此,赵小阳表示,“这项技术需要用到男性的遗传信息(体细胞),(与自然生育)唯一的差异就是可以在体外实现,而不是体内。”

目前看,人工精子技术未来的应用可能有两大类:一是作为科学研究的一个新载体,建立人类不育症的体外模型,用于人体不育机制研究和药物筛选;二是投入临床应用,体外获得病人体细胞来源的功能精子。

这项成果还处于研发阶段,如果未来投入临床应用,不但需要严格的、漫长的科学验证阶段,还要看是否符合伦理。

按照原卫生部于2003年修订的《人类辅助生殖技术伦理原则》,医务人员不得实施生殖性克隆技术,不得进行各种违反伦理、道德原则的配子和胚胎实验研究及临床工作。

沈浣告诉《财经》记者,国内进行诱导生殖细胞的研究是可以的,但是诱导生殖细胞成功了,是否可以用来做人的胚胎,还需要通过伦理委员会进行伦理评估,“每家医院在临床上运用新技术,都要通过伦理委员会评估新技术对患者、后代、社会的利害”。

这样的讨论不仅涉及伦理,也有社会、法律等层面的问题。

比如,在未来如果人工精子、人工卵子、人工卵巢、人工子宫等技术都成熟了,即使是七八十岁的夫妇也能轻易地生孩子,那么当他们接受了人工生殖技术,孩子出生后还没成年时父母就去世了,谁来抚养?

虽然这些恼人的问题一时都还无法解答,对于那些真正的不孕不育患者,新技术是解救的唯一出路,不得不期待。他们甚至希望的更多。

如,随着国家二孩政策的放开,高龄生育的人群在怀孕时面临各种问题,最突出的问题就是女方没有卵子;有的患者由于刮取子宫内膜或宫腔内容物的手术(刮宫),造成子宫发生不可逆的变化,无法生孩子,而中国法律不容许代孕;还有,中国现在30岁以下女性中,卵巢早衰的发病率为1%,要怀孕必须使用人工供卵。而现有的人工辅助生殖技术中,在精子库找到精子很容易,但国内没有卵子库,要找到捐赠的卵子很困难。

面对这些生殖难题,多数患者还是寄望于生命科学领域的科学家们有所斩获。美国斯坦福大学遗传伦理学专家汉克•格雷利,在其最新出版的《性的终结与人类生殖的未来》一书中说:在20年到40年内,当夫妻想要孩子时,父亲只需要提供精子,母亲只需要提供一些皮肤细胞。格雷利声称,干细胞技术已经可以让他的设想成为现实。

确实,在生命科学中,尤其是干细胞领域,每一项科研进展似乎都会推动人工辅助生殖技术的发展,给不孕不育患者带来新希望(16.29, -0.29, -1.75%)。

不过正如沈浣所言,这些技术应用于人、作用于整个社会,一定要经过伦理的考验才能普及。并不是所有技术层面可行的新技术,就一定合理。

文:生物探索

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