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魏则西之死背后的免疫疗法

  最近两天,西安电子科技大学大学生魏则西之死引发滔滔舆论。这位21岁的滑膜肉瘤患者经历了漫长痛苦的放疗和化疗后,于2016年4月12日安静辞世。

  滑膜肉瘤是一种恶性肿瘤,转移性强,目前难以治疗。魏则西生前在传统的治疗手段无望的时候,通过百度搜索找到武警北京总队第二医院,接受一种号称为“最先进技术”的“生物免疫疗法”,在耗费20多万元后,被寄予最后一线希望的新型的肿瘤治疗方法——DC-CIK疗法,并没有挽回一个年轻的生命。

  什么是DC-CIK治疗?什么是免疫疗法?这些只有专家能够帮助我们理解,不是激烈的情绪能够解答的问题。

  癌症免疫疗法是2011年获得诺贝尔奖的新途径,让人类在与癌症的抗争中看到新的胜利的曙光。但是,DC-CIK在临床试验没有达到预期的治疗效果,在美国没有推广。

  另外还有一些免疫疗法在临床试验中,其中抗PD-1已经获得美国药品食品管理局(FDA)的批准,而CAR-T也很有希望但试验还在进行中。各种免疫疗法不会万能,都有具体适应症,也有副作用,迄今非独立疗法而是辅助疗法。

  但是,科学在前进,在严谨的实验后,方能确定不同免疫疗法是否确切有效,究竟对哪种癌症有效。

  2011年9月30日,美国洛克菲勒大学的免疫学家和细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)罹患胰腺癌逝世。

  未料,3天后,诺贝奖委员会宣布斯坦曼获得当年生理学或医学奖一半的奖金,以表扬他“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”。因诺贝尔委员会维持授奖的决定,斯坦曼成为史无前例的唯一一位过世后获诺贝尔奖的学者。

  斯坦曼是树突细胞(Dendritic Cell,树突状细胞,简称DC细胞)的最早发现者,晚年致力于基于树突细胞的肿瘤疫苗的研发。他还利用自己研发的疫苗成功地将生命延长了4年,原本他生命最后的时间被医生认为只有一年。

“免疫疗法”究竟是咋回事?只是骗子吗?

树突细胞(Dendritic Cell,树突状细胞,简称DC细胞)。图片来源:Wikipedia

  这种方法与魏则西最后接受的DC-CIK疗法类似。

  事实上,斯坦曼生前也知道,该疗法对有些人有效,而对另一些则可能无效。所以利用该疗法治疗肿瘤患者,需要加以选择。

  DC-CIK疗法的原理是什么,是否如一些医院大肆宣扬的那般有效?实际临床治疗又存在哪些问题?如何理性看待远未成熟的免疫治疗技术?《知识分子》就此专访了清华大学医学院千人计划教授、著名免疫学专家林欣以及清华大学博士何霆。

  DC-CIK治疗的原理主要是什么?

  DC-CIK细胞治疗,主要原理如下,首先将患者自己的DC细胞提取出来在体外同患者手术切除的肿瘤组织或者是肿瘤相关抗原肽进行抚育来诱导DC细胞成熟,同时将患者的淋巴细胞提取出来在体外用细胞因子激活成为CIK细胞,然后在体外将肿瘤抗原诱导成熟的DC细胞和CIK细胞共同培养进行肿瘤抗原呈递来激活肿瘤抗原相应的淋巴细胞,再把它们回输给病人体内。

  简而言之,患者体内原本含有这些抗肿瘤的T细胞,但是含量很少,且没有激活。所以通过在体外环境模拟,激活此类T细胞,再将其回输给病人进行治疗。基于以上原理,该方法对肿瘤进行治疗存在可能性。但这种方法有其短板,从而使其效果不佳,如在肿瘤患者个体中,含有肿瘤特异性识别抗原的淋巴细胞要么随着人体年龄的增大,这类细胞也会逐渐减少,患癌的可能性于是就增大了,要么这些淋巴细胞在肿瘤微环境中被压制了,无法杀伤和清除肿瘤细胞。目前,DC-CIK治疗对很少数一些病人有一些特异的作用,但是总体效应不大,不能做为主要治疗手段。因此国内大多数肿瘤医院和研究治疗中心都是把DC-CIK治疗作为手术、放疗、化疗之外的一种辅助治疗手段。

  DC-CIK细胞治疗技术是利用DC和CIK细胞联合应用治疗肿瘤的免疫细胞治疗技术。DC细胞是一种抗原递呈细胞,参与抗原的识别、加工处理与递呈,能够刺激初始型T细胞增殖活化,产生抗原特异性细胞毒性T细胞,帮助机体对抗原的清除。CIK细胞(Cytokine Induce Killer cells,细胞因子诱导的杀伤细胞)是在多种细胞因子(如白介素、干扰素)等刺激下,由外周血分离出来的单个核细胞在体外培养扩增而成,主要是CD3和CD56阳性的一群异质性细胞,具有一定的非特异的抗肿瘤活性。DC能够识别抗原、激发特异性免疫系统,CIK细胞可以通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子等途径杀伤肿瘤细胞。将二者分别培养,联合回输,理论上可以起到相辅相成的共同对抗肿瘤的效果。

  DC-CIK治疗目前在国内主要的适应症是什么?

  由于DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受主要组织相容性复合体(MHC)等因素限制,因此理论上具有广谱抗肿瘤作用,在我国很多医院已被应用于多种癌症不同阶段的治疗,大概包括肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、急慢性白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、舌癌、甲状腺癌等。

  DC-CIK治疗的副作用主要是哪些?

  患者可能会出现流感的症状,比如发热,有的患者会出现兴奋或者是疲劳的情况。但一般不会出现严重事件。

  DC-CIK治疗中,T细胞的培养需要完全无菌的环境,一旦感染,感染的T细胞回输给病人会很危险,但是经过GMP认证的实验室培养出来的细胞,通常没什么问题。

  DC-CIK疗法已经被国外抛弃,但是在国内很多医院被认为是先进的治疗技术,如何评价这一疗法?

  CIK或者DC-CIK疗法此前在美国已经历了多年研究,但是相关临床试验在美国基本全部宣告失败,没有得到上市许可。唯一例外的是,美国FDA于2008年批准Dendreon公司的产品Provenge(一项DC治疗技术)应用于晚期前列腺癌的治疗。然而由于价格昂贵、疗效欠佳等原因,Provenge的市场表现并未达到预期,最终导致Dendreon破产。目前,在美国确实已经鲜有DC-CIK用于癌症治疗的临床试验,我国是这个技术研究的主力军。

  这种技术的疗效存在一定的争议。判断一项疗法是否有效,分析临床试验数据是最可信的方法,推广销售人员或者一些非学术报道未必能反映真实情况。在Provenge的临床试验中,晚期胰腺癌患者的生存时间被延长4个月。在一项天津肿瘤医院的研究中(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22744010),DC-CIK治疗使非小细胞肺癌患者的一年生存率由37.3%提高到57.2%。在一项新加坡总医院的研究中(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22799277),CIK疗法对髓系白血病患者没有显著疗效。相关研究还有很多,但总的来说发表的文章水平不高,有的有一定疗效(延长生存期几周或者一定程度上提高生存率),有的则没有显著疗效。

  目前国内该方法有没有被临床验证过,可直接应用于临床?

  目前国内没有权威研究认为DC-CIK治疗有明显的效果,国外的临床试验也没有达到预期的治疗效果。至于临床试验结果不好的原因,暂时没有公认的结论。但是在美国,如果没有很好的临床结果,是不能通过权威机构的批准,因此DC-CIK是不能用于临床治疗,只有很少的一些临床研究。

  在免疫细胞治疗领域,我国目前缺乏具体监管措施。国内确实可能有一些机构,在缺少大规模、正规的临床试验的情况下,直接就开始收费、推广DC-CIK治疗。这其中有一些机构也许是本着治病救人要紧的初衷,但也不乏一些人受利益驱动趁乱圈钱。从科学的角度,还是应该以正规临床试验为基础,确保安全和有效之后才能开展临床应用。

  目前主要的免疫疗法有哪些?

  目前主要的免疫治疗有四种方法。首先是对T细胞免疫检查点的调控,如用抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路。

  抗PD-1抗体是近年来最成功的免疫治疗方法,拥有很好的治疗效果,例如它可对将近20%的晚期肺癌患者有效果,美国FDA已经批准了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗体作为抗肿瘤药物投放市场。与抗PD-1抗体相比,CTLA-4抑制剂没有抗PD-1抗体效果好。虽然它们的效果很好,但是它们同样也会有副作用,例如会引起类似自身免疫疾病的症状等。现在国内有很多公司都在研发类似的抗体药物。

“免疫疗法”究竟是咋回事?只是骗子吗?

当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时,肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤,图片节选自Nature Video

“免疫疗法”究竟是咋回事?只是骗子吗?

当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时,免疫细胞能够识别肿瘤细胞,从而对其进行杀伤,图片节选自Nature Video

  第二种疗法是CAR-T细胞免疫治疗。CAR-T治疗最成功的例子是对血液肿瘤方面的治疗,比如对B细胞白血病、B淋巴细胞癌等的治疗。它的副作用是CAR-T细胞也会对带有CAR相对应抗原的正常细胞产生杀伤。另外一个副作用是细胞因子风暴,因为由CAR-T细胞大量杀伤的肿瘤细胞会引起患者体内产生大量的细胞因子,可能会造成病人发高烧等副作用,但通过药物能够减缓这一副作用。对于实体肿瘤的治疗来说,CAR-T治疗效果还不是很好,原因还不是非常清楚。现在国内一些单位也在做CAR-T的临床治疗研究。

“免疫疗法”究竟是咋回事?只是骗子吗?

CAR-T,即嵌合抗原受体-T细胞疗法,英文是CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) T-CELL THERAPY。图片来源:美国国立卫生研究院(NIH)

  第三种是体外激活(Tumor-infiltrating Lymphocytes , TIL),该方法主要是从肿瘤患者的肿瘤组织中提取T细胞,该类细胞在肿瘤微环境中是被抑制的,将其在体外进行培养,从而能够将其重新激活,然后再回输回患者体内,目前发现这种方法对肿瘤患者有一些治疗效果,但是还处于临床研究阶段。

  第四种疗法是一种用肿瘤特异的抗原来做肿瘤疫苗,该方法也在临床研究阶段。

  如何评价DC-CIK疗法以及目前比较流行的其他免疫疗法?

  免疫疗法是一个很大的类别,目前看来,主要包括免疫检测点阻断剂药物和免疫细胞疗法。其中,前者已经有一些成功的药物上市,比如BMS的Opdivo和Merck的Keytruda,临床试验数据确实都不错,适应症也在逐渐扩大,是毫无争议的好药。后者则比较复杂,包括LAK、DC-CIK、TCR-T、CAR-T等,横跨数十年的研究,几代科学家的奋斗。DC-CIK前面说的已经比较多,疗效目前看来还是比较有限,技术上也难有突破,在学术圈已经不太受待见。唯一得到比较多临床试验数据并且有突破性治疗效果的,是CAR-T技术。

  CAR-T在美国用于复发淋巴细胞白血病的临床试验,达到了70%-90%的完全缓解率,相关数据不仅在众多顶级学术期刊发表,也助力了多家相关概念的企业登陆资本市场。虽然CAR-T疗法尚未正式获得FDA批准,尚有很多改进空间,但其已经获得的临床数据必定在未来造福更多的患者。

  与DC-CIK技术相比,我觉得以下两方面是CAR-T技术成功的关键。首先是细胞选择,CAR-T的原材料是CD3阳性的T细胞,是免疫系统中直接负责清除异常细胞的一种白细胞,虽然也包括几个亚群,但相比DC-CIK来说,是功能更明确和直接的一群细胞。其次,也是最关键的,CAR-T技术能够将CAR分子导入T细胞,使T细胞能够稳定的精准识别癌细胞抗原,高效完成对癌细胞的直接杀伤;而DC-CIK对癌细胞的清除则依赖诸多中间环节,其过程难以准确把控。

  总的来说,在免疫细胞疗法中,行业应该加强监管,早日让这个行业走向正轨,避免类似的悲剧再次发生。

  目前国内所有的免疫治疗或细胞治疗都是辅助治疗,肿瘤治疗主要还是以手术、放疗、化疗以及靶向治疗为主,目前所进行的细胞免疫治疗目的是提高患者整体的免疫能力,还不能作为一个独立的治疗手段对肿瘤患者进行治疗。

文  知识分子(撰文 叶水送,责编 李晓明)

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