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寻找长寿药方?来看看汪星人的试药结果吧

林恩·格默爾和她的狗貝拉在西雅圖她家附近的公園裡。貝拉參與了一項雷帕黴素試驗。這種葯能延長實驗室老鼠的壽命。<br /><br /><br />
自去年夏天以来,林恩·格默尔(Lynn Gemmell)的狗贝拉(Bela)就成为遛狗公园的常客密切关注的对象。当时贝拉开始接受一项药物测试,这种药物显示可以大大延长实验室小鼠的寿命。

8岁的贝拉是博德牧羊犬和澳大利亚牧羊犬杂交的后代。有些人坚称它又变成了小狗——「看她接球接得多快啊!」——格默尔尽量不去听信。一来,贝拉接受的药物或许只是安慰剂。

二来,尽管这种名为雷帕霉素的药物在年龄比较大的实验室小鼠身上起到了作用,可以改善其心脏健康水平,似乎也能延迟它们患上一些疾病的时间,但它或许无法在狗身上也取得同样神奇的效果。而且,这种药也有可能弊大于利。 「只是为了看看用在狗身上会有什么副作用,」格默恩告诉这些对贝拉心存好意的人。

从技术层面讲,这是事实。但这项试验代表着测试改善人类健康方案的新阵地:与其只为随着衰老会患上的各种疾病寻求治疗方案,不如将目标放在有关衰老本身的生物学研究上。

尽管在发达国家夺取最多生命的那些疾病——心脏病、脑卒中、阿尔茨海默病、糖尿病、癌症——有各种不同的直接起因,但衰老是罹患所有这些疾病的主要风险因素。流行病学家表示,这意味着,即便这些疾病的治疗出现突破,哪怕对个人而言有多么重大,也只会平均延长四五年的寿命,其中有些年还很可能会生活在疾病的阴影下。

这里的逻辑是,可以减缓衰老的药物或许能同时延迟好几种重大疾病的发生。最近几年,由美国联邦政府资助的实验室测试的几种药物似乎可以延长小鼠的健康寿命,其中雷帕霉素及其衍生物目前被证明效果最好。这种药物经过了美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration)的批准,可以给接受器官移植的病人使用,或用来治疗某些癌症。制药公司诺华(Novartis)在2014年进行的一项研究显示,它似乎可以增强老年病人的免疫系统。在华盛顿大学(University of Washington)从事衰老生物学研究的马特·克贝尔莱茵(Matt Kaeberlein)表示,针对老年狗的早期实验结果也显示,雷帕霉素对它们有帮助。克贝尔莱茵在和同事丹尼尔·普罗米斯洛( Daniel Promislow)一起牵头进行这项研究。

 

一隻名叫「淘氣鬼」的狗正在接受超聲心動圖檢查,看它是否適合參與雷帕黴素臨床試驗。1500多名狗主人申請參與這項可能會對改善人類健康開闢新思路的試驗。<br /><br /><br />

Ruth Fremson/The New York Times
一只名叫「淘气鬼」的狗正在接受超声心动图检查,看它是否适合参与雷帕霉素临床试验。1500多名狗主人申请参与这项可能会对改善人类健康开辟新思路的试验。

不过,支持衰老基础生物学——他们称为「老年科学」——研究的科学家表示,这一领域遭到了生物医学界权威人士的漠视。但华盛顿大学的研究人员注意到,向爱狗人士展示可以延缓宠物的衰老这样一种观念,或许可以为他们赢得公众的支持,也可能带来新的数据。

「我们这些在衰老生物学领域做研究的人,有不少觉得,考虑到它对人类健康可能产生的潜在影响,这方面的研究资金是缺乏的,」克贝尔莱茵说。他自己支付了这项研究的部分花销,用的钱是华盛顿大学因他拒绝了另一个工作机会而给予的奖金。 「如果很多宠物主人觉得存在一种可以大大延迟自家宠物衰老时间的方法,就可能开始会对决策产生影响。」
资源或许更应该用来尝试延缓衰老而非治疗疾病这种观念,同大多数与疾病相关的慈善事业背道而驰,也与欧巴马政府提出的花10亿美元攻克癌症的「登月」计划相左。很多科学家表示,它还远远没有得到验证,不足以获得更多投资。

该领域的研究人员则表示,如果他们能更清晰地向国会和大众解释有关衰老的基础研究为何很有用,或许便能更好地证明自己。

「人们可以理解『我的亲人死于心梗,所以我要给这方面的研究捐钱,』」梅奥诊所(Mayo Clinic)的研究员詹姆斯·L·柯克兰博士(James L. Kirkland)说。 「更难被人理解的是,『我的亲人年纪大了,就会更容易心梗,所以我应该捐钱让他们做有关衰老的研究。』」

我们大多数人怀着这样一种直觉:我们之所以衰老,只是因为身体遭到了损耗,就像我们的汽车、家具和我们的耐心一样。但生物学家表示,能最好反驳生命周期不可改变这种观念的证据一直都显而易见:生物衰老的速度可以是天差地别的。

「在我家附近生活的松鼠有25年的寿命,但和它们看起来长得差不多的老鼠只能活两年,」衰老生物学研究领域的先驱、来自哈佛医学院的加里·鲁夫库恩(Gary Ruvkun)说。 「如果看看自然界选择了什么,容许什么,就能明白你或许可以获得各种能够改变现状的杠杆。」

这种抱负在20世纪90年代和21世纪初获得了更多关注与支持。掌握了新的分子生物学工具的科学家开始集中精力研究复杂的细胞通路——很多物种的寿命就是由这些细胞通路控制的。通过移除生成某些蛋白质的基因,或加入生成其他蛋白质的基因,研究者们发现,他们能极大延长简单的实验室生物的寿命,比如芽殖酵母、蛔虫和苍蝇。

「不只是逐渐损耗,而是一个程序,」鲁夫库恩说,「遗传学向我们表明了这一点。我们能施加一些简单的干预,从而对它进行调节——这就是程序。」

由于人类的基因不易操纵,2006年的一项发现就显得很重要:克贝尔莱因等人发现,雷帕霉素能抑制酵母中的一种关键蛋白质,从而在不移除基因的前提下延长寿命。人们知道这种蛋白质参与细胞生长,但不清楚为什么抑制它能延长生命,因此让人担心它可能存在未知的负面作用。这种药目前正在狗身上试验。

狗比人衰老得更快,大型狗比小型狗衰老得更快。参与雷帕霉素试验的40只狗都是至少6岁,体重至少40磅。这项研究刚在西雅图完成了初试阶段。

林恩·格默尔的贝拉胆固醇偏高。参与实验的其他很多狗也像贝拉一样,表现出衰老的迹象:皮肤松弛,鼻口发灰,关节僵硬。它们的主人中有些也是这样。

「你怎么能确保主人把药喂给狗了,而不是自己吃了?」58岁的格默尔第一次去这家兽医诊所时跟克贝尔莱因博士开玩笑说。贝拉在那里进行体检,还做了超声心动图,以检查心脏功能。这是一个标记,可以直观显示用药10周后的改善情况。

格默尔是一家医院的人类临床试验研究协调员。贝拉12周大时被人救下,格默尔收养了它,当时并不知道自己需要陪它在户外待多长时间。现在,两个女儿都已成年,已经离婚的格默尔在天黑后回到家时,可以戴着头灯,拿着在黑暗中会闪光的球带贝拉出去玩。贝拉会戴着项圈灯。 「我希望她能一直活下去,」她说。

1500多名狗主人申请参与雷帕霉素试验,这项试验基于一系列对小鼠做的研究,第一项研究结果发表于2009年。雷帕霉素是用一种土壤细菌做成的,能将酵母、苍蝇和蠕虫的寿命延长约25%。

華盛頓大學的衰老生物學研究者馬特·克貝爾萊茵和他的狗多比。克貝爾萊茵說,早期研究表明,雷帕黴素對年邁的狗也有用。<br /><br /><br />

Ruth Fremson/The New York Times
华盛顿大学的衰老生物学研究者马特·克贝尔莱茵和他的狗多比。克贝尔莱茵说,早期研究表明,雷帕霉素对年迈的狗也有用。

随后发生了一个事后看来很走运的意外情况。研究者决定在小鼠身上进行试验时,一时找不到易于吸收的配方。结果,等试验开始时,那些小鼠已经20个月大了,大致相当于人的60岁。试验中,寿命最长的老鼠比对照组的多活了约12%的时间。这首次表明,这种药在生命后期服用依然有效。

不过,对小鼠有用的药物经常对人无效。而且也很难去问啮齿类动物,它们的生活质量如何。根据剂量和服药时间的不同,会产生不同的副作用,包括口疮、白内障、胰岛素阻抗,对于雄性动物来说,还会有睾丸功能失常。没有人知道,服用这种药物的话,人的寿命是否也会成比例增长——人的寿命本来已经比老鼠长很多。有些研究者说,仅仅为了延缓衰老而在健康的人身上试验雷帕霉素或其他任何药物,都会引起严重担忧。如果一种药物让​​有些人寿命延长,却让另一些人寿命缩短,那该怎么办? 。谁能心安理得地让一个健康人参与可能缩短寿命的试验呢?

「它不像癌症那么简单,病人不试这种药也会死,」加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的衰老生物学研究员安德鲁·迪林(Andrew Dillin)说。前不久,他在科学期刊《自然》(Nature)上提出了这些问题。

姑且不谈道德顾虑,这样的试验需要花费数十年时间。但克贝尔莱因博士知道,狗的衰老速度基本是人的七倍这一点(爱狗的人一直认为这是个可悲的事实),却可以给雷帕霉素研究带来福音。而这项研究会对人和狗都产生影响。克贝尔莱因博士本人养了两只狗,他下定决心筹到资金进行他和普罗米斯洛博士所说的狗狗衰老项目(Dog Aging Project)的初试阶段。

上个月,他在一次科学会议上报告称,在狗身上没有观察到明显的副作用,即使是三种剂量中最高的那一种,也没有。试验结束时,与对照组的狗的心脏相比,服药狗的心脏泵血功能更强。这些研究者想招募450只狗进行更全面的五年期研究,但目前经费不够。

即使这项研究在各方面的结果都是积极的,在人身上试验仍然可能有风险。

但作为一个支持者,克贝尔莱因博士说这值得一试。

獸醫把「淘氣鬼」放在自己這一側進行超聲心動圖檢查。減緩衰老的藥物可能同時延遲好幾種重大疾病的發生。<br /><br /><br />

Ruth Fremson/The New York Times
兽医把「淘气鬼」放在自己这一侧进行超声心动图检查。减缓衰老的药物可能同时延迟好几种重大疾病的发生。

「我要说,我们应该愿意容忍一定程度的风险,如果回报是能延长20%至30%的健康寿命,」他说,「如果我们什么都不做,我们知道结果是什么。我们会生病,会死去。

貝拉在車裡。研究人員注意到,讓愛狗人士知道可以延緩寵物的衰老,或許可以為他們贏得公眾的支持,同時帶來新的數據。<br /><br /><br />

Ruth Freemason/The New York Times
贝拉在车里。研究人员注意到,让爱狗人士知道可以延缓宠物的衰老,或许可以为他们赢得公众的支持,同时带来新的数据。

文  纽约时报

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